Hasta que en el Siglo XVI llegaron los primeros colonizadores, Argentina pertenecía en parte a la civilización Inca.

Am 8. August 1515 verliess eine aus drei Karavellen bestehende kleine Flotte den andalusischen Hafen Sanlúcar de Barrameda. Kommandant war einer der erfahrensten Kapitäne in Diensten der Kastilischen Armada, Juan Díaz de Solís. Seine Fahrt sollte sich so lange fortsetzen, bis er die königliche Order, "einen Kanal oder ein Meer" als Verbindung zwischen dem Atlantischen und Stillen Ozean zu finden, erfüllt haben würde. Rund sechs Monate später, am 2. Februar 1516 erreichte Solís als erster spanischer Seefahrer den 200 km breiten Mündungstrichter der Río de la Plata. Diesen hielt er irrtümlicherweise für einen, das soeben entdeckte Amerika in seiner ganzen Breite teilenden Meeresarm. Leider gelang es Solís nicht mehr, dieses Naturphänomen eingehender zu untersuchen, da sein Tod der Expedition ein vorzeitiges Ende bereitete: Anlässlich der Erkundung des Ufergebietes und beim Versuch, Ureinwohner gefangen zu nehmen, geriet der von ihm angeführte Stosstrupp in einen Hinterhalt der Charrúa-Indianer...

Somit war Argentinien zum ersten Mal von Europa aus entdeckt worden, doch die gewalttätige Art und Weise, wie diese Entdeckung ausgegangen war, würde symptomatisch sein für die kommenden Jahrhunderte - wenn auch in den meisten Fällen mit umgekehrten Vorzeichen. Schon 16 000 v. Chr. hatten nämlich die ersten Einwanderer, Nachfahren sibirischer Jäger, die mehrere tausende Jahre zuvor die Bering-Strasse und schliesslich den Isthmus von Panamá überquert hatten, argentinischen Boden betreten. Gegen 5000 v. Chr. wurden sie sesshaft, und so entstanden in Mexiko und Peru die ersten landwirtschaftlichen Siedlungen (Mais, Kartoffeln), die dann später von den spanischen Konquistadoren geplündert wurden. Im tiefen Süden aber, in Argentinien, liessen sich die Ureinwohner üblicherweise nicht sesshaft nieder (von Ausnahmen wie Quilmes abgesehen). Es handelte sich also um eine sehr ursprüngliche Zivilisation, in erster Linie aus Jägern und Sammlern bestehend, welche die ersten Spanier entdeckten.

Schon kurz nach Solís Reise würde sich die Entdeckungsgeschichte Argentiniens schon fast Schlag auf Schlag vollziehen. 1520 entdeckte Fernao de Magalhaes auf der Suche nach einer Verbindung vom Atlantik zum Pazifik die heute nach ihm benannte Meeresstrasse, die Feuerland vom südamerikanischen Kontinent trennt. Ein paar Jahre später segelten der Portugiese Alejo García und der Venezianer Sebastián Caboto auf der Suche nach dem sagenumwobenen Silberland auf dem Río Paraná landeinwärts und gründeten nahe des heutigen Rosario das Fort Sanctí Spiritus als Ausgangsbasis und erste spanische Niederlassung auf argentinischem Boden. Nach der Zerstörung der Siedlung durch die Ureinwohner mussten García und Caboto allerdings 1529 nach Spanien zurückkehrten.

Die endgültige spanische Festsetzung gelang 1535 Pedro de Mendoza, der genau dort eine Siedlung gründete, wo heute Buenos Aires liegt. Die argentinischen Städte Córdoba, Salta, Santiago del Estero, Mendoza, Jujuy, La Rioja, San Luis und Tucumán wurden in der Folgezeit durch Expeditionen von Chile und Peru aus gegründet. 1543 wurde zudem die Vizeregierung über alle spanisch-südamerikanischen Gebiete an Peru übertragen.

Die Errichtung des Vizekönigreichs Río de la Plata im Jahr 1776 war darauf zurückzuführen, ein portugiesisches Eindringen in die spanisch verwalteten Gebiete zu verhindern und leitete den unaufhaltsamen Aufstieg der Stadt Buenos Aires ein. Dieses Reich umfasste das heutige Paraguay, Uruguay, Bolivien, den nördlichen Teil Argentiniens, kleine Teile Brasiliens und Nordchile, war aber faktisch gesehen nur ein als minderwertig behandelter Ableger des Vizekönigreichs Peru.